第955号：LCAR-B38M，一种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的开放式I期临床研究的最新分析
项目：发言和海报摘要
形式：大会发言
会议：653.骨髓瘤：除移植以外的疗法：包括免疫疗法治疗浆细胞疾病
血液病主题和途径：
生物药、血浆分离置换法、成年人、多发性骨髓瘤、疾病、疗法、CAR-T细胞、生物工艺、技术与流程、细胞扩增、研究人群、浆细胞疾病、临床相关、淋巴系统恶性肿瘤、免疫机制
2018年12月3日，周一，4:30 PM
20A会议厅 （圣地亚哥会议中心）
Wan-Hong Zhao, MD, PhD1*, Jie Liu, MD1*, Bai-Yan Wang, MD, PhD1*, Yin-Xia Chen, MD1*, Xing-Mei Cao, MD1*, Yun Yang, MD1*, Yi-Lin Zhang, MD1*, Fang-Xia Wang, MD, PhD2*, Peng-Yu Zhang, MD, PhD1*, Bo Lei, MD1*, Liu-Fang Gu, MD, PhD1*, Jian-Li Wang, MD, PhD1*, Nan Yang, MD1*, Ru Zhang, MD1*, Hui Zhang, MD1*, Ying Shen, MD1*, Ju Bai, PhD1*, Yan Xu1*, Xu-Geng Wang, MD, PhD1*, Rui-Li Zhang, MD1*, Li-Li Wei, MD1*, Zong-Fang Li, MD, PhD3*, Zhen-Zhen Li, PhD3*, Yan Geng, MD, PhD4*, Qian He, MD, PhD4*, Qiu-Chuan Zhuang, Msc5*, Frank Xiao-Hu Fan, MD, PhD5*, Ai-Li He, MD, PhD6* and Wang-Gang Zhang, MD, PhD1*
LCAR-B38M 是一种靶向BCMA（成熟B细胞抗原）的双特异性CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）疗法。LCAR-B38M所用的与BCMA双表位结合的基团具有高度亲和力，在结构上不同于其他靶向BCMA的CAR。LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床研究的初步结果显示出令人鼓舞的疗效以及可控的安全性（Fan et al. JCO 2017; 35:18_suppl LBA3001）。以下是我们临床试验在安全性和疗效上的最新成果。
Legend-2研究（Clinical Trial编号NCT03090659）是一项正在进行中的，单臂开放式多中心的Ⅰ期临床试验，旨在评估LCAR-B38M在复发/难治性多发性骨髓瘤患者（18-80岁）中的疗效。在治疗开始前5天、前4天和前3天，分别给患者注射300mg/m2的环磷酰胺以清除其淋巴细胞。清除淋巴细胞5天后，分3次给患者回输LCAR-B38M CAR-T细胞（CAR阳性细胞 剂量中位数=0.5×106cell/kg，[范围：0.07-2×106]），剂量分别为总输注量的20%，30%和50%。研究的首要目标是评估LCAR-B38M CAR-T细胞的安全性；次要目标是评估该疗法在骨髓瘤治疗中的疗效。不良事件（AE）使用不良事件通用术语标准（CTCAE）v.4.03进行评级，细胞因子释放综合征（CRS）以Lee在Blood发表的文献（Blood 2014; 124:188-95）所述的标准评估。疗效以国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准进行评估。该分析所用数据均来自同一家临床中心。
截至2018年6月25日，57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T细胞回输。中位年龄为54岁（范围27-72岁），这些患者此前接受过的治疗的中位线数为3（范围1-9），74%的患者入组时为Durie-Salmon分期Ⅲ期。中位随访时间为12个月（范围：0.7-25个月）。
所有病人均发生了不良事件；最常见的为发热（91%）、细胞因子释放综合征（90%）和血小板减少（47%）。65%的患者报告了3级及以上不良事件；其中最常见的是血小板减少（30%），细胞因子释放综合征（23%）和谷草转氨酶升高（21%）。
大部分发生的细胞因子释放综合征为1级（47%）和2级（35%），4名患者（7%）发生了3级CRS。肝功能异常是细胞因子释放综合征患者终末器官损伤的最常见的表现。细胞因子释放综合征发生的中位时间为第9天（范围1-19天），除1名患者外，其他患者均得以缓解，CRS发生的中位持续时间为9天（范围：3-57天）。用药剂量与细胞因子释放综合征无明确关联；高剂量可能会有部分影响，但囿于3级细胞因子释放综合征的患者人数较少（仅4人，图1A），难以得出结论。1名患者显示了神经毒性，包括1级失语症、情绪激动及类癫痫症状。
总缓解率（部分缓解率PR或更好效果）为88%（95%置信区间[CI]，76-95）。42名患者达到了完全缓解（CR）（74%；95%置信区间，60-85），2名患者达到了很好的部分缓解（VGPR）（4%；95%置信区间，0.4-12），6名患者达到了部分缓解（11%；95%置信区间，4-22；图1B）。流式细胞检测显示，42名达到完全缓解的患者中， 39名患者的微小残留病灶（MRD）呈阴性。起效的中位时间为1个月（范围：0.4-4）。所输入的LCAR-B38M CAR-T细胞剂量与临床缓解未观察到明显关系（图1C）。BCMA表达与临床缓解无关联。
中位缓解持续时间（DOR）为16个月（95%置信区间，12-未达到）。达到完全缓解的患者的中位缓解持续时间为22个月（95%置信区间，14-未达到）。到数据截止日，18名达到部分缓解或更好疗效的患者（36%）病情发生进展。所有收治病人的中位无进展生存期（PFS）为15个月（95%置信区间，11-未达到），达到完全缓解的患者的中位无进展生存期（PFS）为24个月（95%置信区间，15-未达到）。中位总生存未达到。17名患者在研究期间或随访期间死亡；死亡原因为疾病进展（PD，14人）、疾病进展后自杀（1人）、食道炎（1人）以及肺栓塞和急性冠脉综合征（1人）。
在大多数患者（32名）的血液样品中检测到LCAR-B38M峰值（≥1×104 copies/μg genomic DNA）。治疗后4个月，71% 患者的外周血中检测不到LCAR-B38M CAR-T细胞；5名患者在治疗10个月后仍能检测到CAR-T细胞。
本试验提供了初步的概念证明，双特异性LCAR-B38M CAR-T细胞对复发/难治性多发性骨髓瘤可能有非常高的有效性。LCAR-B38M CAR-T细胞具有可控的安全性，这与其作用机制相一致，并在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中证明了其深入且持久的疗效。一项LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1/2期临床研究（Clinical Trial编号NCT03548207）已经在美国开展。
Disclosures: Zhuang: Nanjing Legend Biotech: Employment. Fan: Nanjing Legend Biotech: Employment.
Source：https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper110548.html
